Hoe communiceren cellen over een virusinfectie?

9 maart 2023

Voor haar cum laude promotieonderzoek onderzocht Laura Van Eyndhoven hoe zogenoemde first responder cellen immuuncellen informeren over een virusinfectie. Hiervoor bekeek ze één cel per keer.

Immuuncellen ingekapseld in druppeltjes, afgebeeld door een gewone microscoop (Foto: Laura Van Eyndhoven).

Waarom vertonen sommige mensen weinig symptomen, terwijl anderen ernstig ziek worden wanneer ze besmet zijn met een virus zoals de griep of Covid-19? Promovenda Laura Van Eyndhoven probeerde deze vraag te beantwoorden door cellen één voor één te bekijken. Haar onderzoek levert waardevolle inzichten op over hoe individuele immuuncellen de systemische immuniteit beïnvloeden, wat in de toekomst zou kunnen leiden tot gepersonaliseerde therapieën voor kanker en auto-immuunziekten.

Het scala aan symptomen dat verschillende mensen vertonen wanneer zij besmet zijn met een virus als Covid-19, is verbazingwekkend. Sommigen worden erg ziek, terwijl anderen weinig of geen symptomen vertonen, ondanks het feit dat zij positief testen op het virus.

Wat is de oorzaak van dergelijke verschillen in symptomen? En welke rol spelen het gedrag en de communicatie van één cel? Promovenda Laura Van Eyndhoven wilde deze en andere vragen beantwoorden door na te gaan hoe afzonderlijke cellen zich gedragen wanneer zij met een virus zijn geïnfecteerd.

Laura Van Eyndhoven.

Domino-effect

"Wanneer een virus binnenvalt, laat slechts een klein deel van de geïnfecteerde cellen, de zogenoemde first responders, andere cellen in hun omgeving weten dat ze geïnfecteerd zijn. Met andere woorden, de first responders spelen een speciale rol om het lichaam te laten weten wanneer het wordt aangevallen", zegt Van Eyndhoven, die haar promotieonderzoek uitvoerde in de Immunoengineering-groep onder leiding van Jurjen Tel en Carlijn Bouten.

Om niet-geïnfecteerde cellen en de zo belangrijke afweercellen te laten weten dat het lichaam wordt aangevallen, produceren de first responders signaaleiwitten die bekend staan als type I interferonen (kortweg IFN-Is). "De productie van IFN-Is is een cruciale stap bij het opruimen van een virusinfectie", merkt van Eyndhoven op. "Dat komt omdat de cellen die eerst IFN-Is produceren de productie van IFN-Is in andere cellen, waaronder immuuncellen, een kickstart geven. Dat zorgt voor een soort domino-effect."

Vermijd de cytokinestorm

Communicatie met interferonen is cruciaal, maar ook de communicatie tussen immuuncellen over de productie van de juiste hoeveelheid interferonen is belangrijk. "Als er te veel IFN-Is worden geproduceerd, vergroot dat de kans dat iemand een auto-immuunziekte ontwikkelt. Maar als er te weinig van wordt geproduceerd, kan dat leiden tot het niet succesvol opruimen van virussen", zegt Van Eyndhoven.

Hoe werkt het dan bij een virusinfectie als Covid-19? Van Eyndhoven legt uit: "Eenmaal geïnfecteerd met Covid-19 is het cruciaal dat cellen snel IFN-Is gaan maken, omdat dit het proces van het opruimen van de infectie versnelt. Als dit proces wordt vertraagd en het te lang duurt voordat de cellen IFN-Is gaan produceren, kan het virus zich vrijelijk vermenigvuldigen, met als gevolg een hoge virale belasting en een catastrofale overschrijding van de IFN-Is-productie. Dit leidt tot zogenoemde cytokinestormen (ongecontroleerde ontstekingen die leiden tot ernstige levensbedreigende aandoeningen) en chronische ontstekingen."

Microfluidics apparaat. (Foto: Laura Van Eyndhoven).

Eén cel tegelijk

Aangenomen wordt dat de verschillende symptomen die individuen vertonen bij besmetting met virussen, te wijten zijn aan de wisselende snelheid waarmee een klein deel van de cellen aanvankelijk interferon produceert. "Het zou kunnen dat degenen die ernstige symptomen ontwikkelen bij infectie 'luie' first responder-cellen hebben", merkt Van Eyndhoven op. De vraag is hoe dit in detail kan worden bestudeerd.

"Dankzij recente vooruitgang beschikken we nu over de technologie om het gedrag van afzonderlijke immuuncellen te bestuderen en hun gedrag te manipuleren. Met andere woorden, we kunnen de cellen één voor één bestuderen", zegt Van Eyndhoven. "Voor mijn onderzoek richtte ik me op experimenten met primaire immuuncellen, geïsoleerd van zowel gezonde donoren als van patiënten met auto-immuunziekten. Met behulp van computermodellen konden we de labresultaten interpreteren."

Om afzonderlijke immuuncellen in het lab te bestuderen, gebruikte Van Eyndhoven microfluïdische apparaten. "Ik kon individuele afweercellen bestuderen en activeren in picoliter druppels, wat in het verleden vrijwel onmogelijk was. Dit gaf inzicht in hoe een individuele cel communiceert met cellen die zich mogelijk in de buurt bevinden."

Microfluïdische experimenten hadden kunnen helpen bij het begrijpen van individueel celgedrag, maar het bleek voor Van Eyndhoven en haar medewerkers erg moeilijk om hetzelfde gedrag in een in vivo-omgeving te bestuderen. "Toen hebben we ons tot computermodellen gewend, omdat de modellen een groot cellulair systeem kunnen benaderen en tegelijkertijd rekening kunnen houden met verschillende zaken zoals op elkaar inwerkende moleculen, complexe weefsels en zelfs de patiënt."

Het lot van first responder-cellen

Door microfluïdica te combineren met computermodellen kon Van Eyndhoven de interferonproductie in afzonderlijke cellen bestuderen en de resultaten vergelijken met die van grote groepen cellen. Zij en haar collega's deden een opzienbarende ontdekking over het lot van first responder-cellen die als een belangrijke bevinding kan dienen als het gaat om het verbeteren van IFN-Is gerichte therapieën.

"Slechts tussen 1% en 3% van de cellen zijn first responder-cellen - de eerste cellen die bij infectie IFN-Is produceren. Deze cellen beginnen echter niet willekeurig IFN-Is te maken bij een infectie, zoals in het verleden werd aangenomen. Uit mijn onderzoek blijkt juist dat deze cellen voorbestemd zijn om first responders te zijn."

Toekomstvisie

De inzichten die Van Eyndhovens onderzoek oplevert, vormen de opstap naar het begrijpen van de fundamenten van hoe individuele cellen collectief systeemfuncties uitvoeren en hoe ze gemanipuleerd kunnen worden voor therapeutische behandelingen.

"Ik stel me een toekomst voor waarin gepersonaliseerde therapieën zich richten op afwijkende cytokineafscheidingsprofielen (waarbij afzonderlijke cellen verkeerde beslissingen nemen), zoals waargenomen bij tal van auto-immuunziekten", aldus Van Eyndhoven.

Meer informatie

Laura van Eyndhoven verdedigde haar promotieonderzoek op 3 maart cum laude aan de faculteit Biomedical Engineering.

Titel van PhD thesis: Decoding type I interferon response dynamics using microfluidics and modeling. Promotors: Jurjen Tel en Carlijn Bouten.

Mediacontact

Barry Fitzgerald
(Science Information Officer)

Meer over gezondheid

Het laatste nieuws

Blijf ons volgen