Machine learning helpt voorspellen wanneer immunotherapie effectief zal zijn

Als het op verdediging aankomt, vertrouwt het lichaam op de aanval van het lymfestelsel en het immuunsysteem. Het immuunsysteem is als het ware de persoonlijke politiemacht van het lichaam, die jacht maakt op ziekteverwekkers en deze elimineert.

"Het immuunsysteem van het lichaam is heel goed in het identificeren van cellen die zich vreemd gedragen. Daaronder vallen ook cellen die zich in de toekomst tot tumoren of kanker zouden kunnen ontwikkelen", zegt Federica Eduati van de faculteit Biomedical Engineering van de TU/e. "Eenmaal gedetecteerd, slaat het immuunsysteem toe en doodt de cellen."

Het stoppen van de aanval

Maar het is niet altijd zo eenvoudig, omdat tumorcellen manieren kunnen ontwikkelen om zich te verbergen voor het immuunsysteem.

"Helaas kunnen tumorcellen de natuurlijke immuunrespons blokkeren. Eiwitten op het oppervlak van een tumorcel kunnen de immuuncellen uitschakelen en ze effectief in de slaapstand zetten", zegt Oscar Lapuente-Santana, PhD-onderzoeker in de groep Computational Biology.

Gelukkig is er een manier om de immuuncellen wakker te maken en hun immuniteit tegen tumoren te herstellen, en die is gebaseerd op immunotherapie.

Introductie van immunotherapie

Immunotherapie is een kankerbehandeling die het immuunsysteem helpt in zijn strijd tegen kankercellen. Er is een soort immunotherapie waarbij immuuncheckpointblokkers (ICB's) worden gebruikt. Dit zijn geneesmiddelen die de immuuncellen opdragen geen gehoor te geven aan de bevelen om zichzelf uit te schakelen, afkomstig van kankercellen.

De ontdekking van ICB is revolutionair geweest voor de behandeling van kanker. James P. Allison en Tasuku Honjo zijn gezamenlijk bekroond met de 2018 Nobelprijs voor fysiologie of geneeskunde voor hun werk aan ICB.

Hoewel ICB met succes is gebruikt om tal van patiënten en verschillende soorten kanker te behandelen, reageert slechts een derde van de patiënten op de behandeling.

"ICB heeft een grote impact gehad, maar het zou groter kunnen zijn als we snel zouden kunnen achterhalen welke patiënten de meeste kans hebben om op de behandeling te reageren", zegt Eduati. "En het zou ook geweldig zijn als we zouden kunnen begrijpen waarom andere patiënten niet reageren op ICB."

Om dit probleem op te lossen, wendden Lapuente-Santana en Eduati, samen met collega's Maisa van Genderen (TU/e), Peter Hilbers (TU/e) en Francesca Finotello (Medische Universiteit van Innsbruck), zich tot machine learning om te voorspellen hoe patiënten op ICB zouden kunnen reageren. Hun werk is zojuist gepubliceerd in het tijdschrift Patterns.

Zoeken in de micro-omgeving van de tumor

Om te voorspellen of een patiënt zal reageren op ICB, moesten de onderzoekers eerst bepaalde biomarkers vinden in monsters van tumoren van de patiënten.

"Tumoren bevatten meer dan alleen tumorcellen, ze bevatten ook verschillende soorten immuuncellen en fibroblasten, die een pro- of anti-tumor rol kunnen hebben. Deze communiceren met elkaar", legt Lapuente-Santana uit. "We moesten te weten komen hoe complexe regulerende mechanismen in de micro-omgeving van de tumor de respons op ICB beïnvloeden. We wendden ons tot RNA-sequencing datasets om een high-level representatie te geven van verschillende aspecten van de micro-omgeving van de tumor.”

Om de juiste mechanismen te vinden die zouden kunnen dienen als biomarkers om de respons van patiënten op ICB te voorspellen, doorzocht het team de micro-omgeving van tumoren met behulp van computeralgoritmen en datasets van eerdere klinische patiëntenzorg.

"RNA-sequencing datasets zijn openbaar beschikbaar, maar de informatie over welke patiënten reageerden op ICB-therapie is slechts beschikbaar voor een kleine subset van patiënten en kankertypes", zegt Eduati. "Dus hebben we een truc gebruikt om het dataprobleem op te lossen.”

De truc

Voor hun truc zochten de onderzoekers niet naar de eigenlijke biologische respons op ICB-behandeling, maar pikten ze verschillende vervangende immuunreacties uit dezelfde datasets. Hoewel ze niet de primaire reactie op ICB zijn, konden ze samen worden gebruikt als indicator voor de doeltreffendheid van ICB.

Dankzij deze aanpak kon het team een grote openbare dataset met duizenden monsters van patiënten gebruiken om op een robuuste manier machine learning-modellen te trainen.

"Een belangrijke uitdaging bij dit werk was de juiste training van de machine learning-modellen. Door te kijken naar vervangende immuunreacties tijdens het trainingsproces, konden we dit oplossen", zegt Lapuente-Santana.

Met de machine learning-modellen gereed, testten de onderzoekers vervolgens de nauwkeurigheid van het model op verschillende datasets waarvan de werkelijke respons op ICB-behandeling bekend was. "We ontdekten dat ons machine learning-model over het algemeen beter presteert dan biomarkers die momenteel in klinische settings worden gebruikt om ICB-behandelingen te beoordelen", zegt Eduati.

Maar waarom wenden Eduati, Lapuente-Santana, en hun collega's zich tot wiskundige modellen om een medisch behandelingsprobleem op te lossen? Zal dit de dokter vervangen? "Wiskundige modellen kunnen een breed beeld schetsen van hoe individuele moleculen en cellen met elkaar verbonden zijn, en tegelijkertijd het gedrag van tumoren bij een bepaalde patiënt nabootsen. In klinische settings betekent dit dat immunotherapiebehandeling met ICB kan worden gepersonaliseerd voor een patiënt. Het is belangrijk te onthouden dat de modellen artsen kunnen helpen bij hun beslissingen over de beste behandeling, ze zullen hen niet vervangen", zegt Eduati.

Bovendien helpt het model ook om te begrijpen welke biologische mechanismen belangrijk zijn voor de biologische respons. Inzicht in en identificatie van de mechanismen die de respons van ICB mediëren, kunnen richting geven aan de beste manier om ICB te combineren met andere behandelingen ter verbetering van de klinische werkzaamheid. Voordat deze resultaten naar klinische omgevingen kunnen worden vertaald vereist dit echter eerst experimentele validatie van de geïdentificeerde mechanismen.

Durf te dromen

De in het artikel gepresenteerde aanpak van machine learning werd door sommige onderzoekers ook gebruikt om deel te nemen aan een DREAM-uitdaging onder de naam ‘Anti-PD1 Response Prediction DREAM Challenge’.

DREAM is een organisatie die zich bezighoudt met crowd-sourced uitdagingen op het gebied van algoritmen in de biogeneeskunde. "We werden eerste in een van de sub-uitdagingen en streden onder de naam cSysImmunoOnco team", voegt Eduati toe.

Ons immuunsysteem mag dan een efficiënte detective en ziektebestrijder zijn, maar af en toe heeft het een helpende hand nodig om ongrijpbare schurken zoals kankercellen uit te roeien. Immunotherapie met immuuncheckpointblokkers is zo'n aanpak, maar die werkt niet voor iedereen.

Lapuente-Santana, Eduati en collega's hebben zeker durven dromen, en hun werk zou van cruciaal belang kunnen blijken om snel de mensen te identificeren die in de toekomst succesvol met ICB zouden kunnen worden behandeld.

Dankzij machine learning hopen de onderzoekers snel de juiste en doeltreffende kankerbehandelingen te kunnen toedienen aan specifieke patiënten.

En voor sommige kankercellen betekent dit dat ze zich niet langer kunnen verstoppen.

Informatie over het artikel

"Interpretable systems biomarkers predict response to immune checkpoint inhibitors", Óscar Lapuente-Santana, Maisa van Genderen, Peter Hilbers, Francesca Finotello, and Federica Eduati, Patterns, (2021).