Zeer gespecialiseerde immuuncellen leiden de aanval in de strijd tegen ziekteverwekkers

Plasmacytoïde dendritische cellen (pDC's) zijn een zeldzaam type immuuncellen die grote hoeveelheden type 1 interferon (I-IFN) produceren, wat essentieel is in de immuniteit tegen ziekteverwekkers en kanker. Desalniettemin zijn de mechanismen die de I-IFN-productie reguleren, nog steeds slecht begrepen. Onderzoekers van de TU Eindhoven en de Radboud Universiteit Nijmegen hebben een baanbrekend lab-apparaat ontwikkeld om het onderzoek te versnellen. Ze ontdekten daarmee dat slechts een heel klein deel van de pDC's I-IFN produceert en daarmee verantwoordelijk is voor het starten van immuniteit. De resultaten zijn vorige week gepubliceerd in Nature Communications.

Het onderzoek werd geleid door universitair docent Biomedische Technologie Jurjen Tel, die de groep Immunoengineering leidt aan de TU Eindhoven, in samenwerking met de hoogleraar Carl Figdor (Tumor Immunologie) en professor Wilhelm Huck (Fysische Organische Chemie), beide verbonden aan de Radboud Universiteit Nijmegen.

Plasmacytoïde dendritische cellen (pDC's)

Dendritische cellen zijn gespecialiseerde immuuncellen in het lichaam die het immuunsysteem helpen indringers en kankercellen te herkennen en te bestrijden. Ze breken besmette- of kankercellen af in kleinere stukjes (antigenen), die vervolgens naar het celoppervlak worden gebracht, zodat killer-T-cellen ze kunnen zien. Die starten dan een immuunreactie tegen elke cel in het lichaam die deze antigenen bevat. Plasmacytoïde dendritische cellen (pDC's) zijn actueel vanwege hun vermogen om kanker te bestrijden via de uitscheiding van een speciaal eiwit, type 1 interferon (I-IFN). Verschillende pDC-subklassen zijn in kaart gebracht door begrip van heterogeniteit in hun transcriptoom profiel en moleculaire uitrusting. De vraag of deze individuele verschillen van invloed kunnen zijn op het vermogen van elke pDC om I-IFN te produceren, bleef tot op heden onbeantwoord.

Willekeurigheid

Tel en zijn collega’s laten nu zien dat I-IFN-productie door humane pDC's wordt gereguleerd door stochastische genexpressie, of met andere woorden, door willekeur. Opmerkelijk was dat bij stimulatie van duizenden individuele cellen slechts een zeer kleine fractie (<1%) van de pDC's I-IFN produceerde. Daarnaast laat deze studie ook zien dat deze individuele pDC's hun eigen activiteit en die van andere cellen kunnen stimuleren en daarmee populatie-gestuurde I-IFN-responsen kunnen genereren in een feed-forward amplificatie-lus.

Droplet-nanoreactoren

Het onderzoeksteam ontwikkelde een microfluïdisch platform dat het mogelijk maakt om duizenden immuuncellen tegelijk maar toch individueel te stimuleren en bestuderen. Het platform creëert daarvoor identieke druppeltjes, die kunnen worden beschouwd als geminiaturiseerde labs, die elk een enkele cel bevatten. Het platform is een echte technologische doorbraak op het gebied van microfluïdische systemen die op druppeltjes gebaseerd zijn. Er werden al vaker pogingen ondernomen door andere onderzoekers, maar deze werden bemoeilijkt als gevolg van complexe detectieapparatuur, zeldzame cel typen of moeilijke behandelingsomstandigheden.

Nieuwe implicaties voor immunotherapie

De resultaten beschreven in het werk van Tel en collega's hebben verstrekkende implicaties. In het geval van op pDC-gebaseerde anti-kanker vaccins moet bijvoorbeeld bekeken worden hoeveel cellen geïnjecteerd moeten worden om optimale activatie te garanderen. Bovendien moeten behandelingen die gericht zijn op pDC’s in ogenschouw nemen dat niet alle pDC's hetzelfde zijn en dat pDC's anders kunnen reageren op de behandeling afhankelijk van de micro-omgeving waarin ze zich bevinden.

Tel heeft onlangs ERC starting grant (1,8 miljoen euro) gekregen om samen met zijn single cel technologieplatform en de Immunoengineering-groep complexe immunologische reacties te ontleden en nieuw inzicht te verschaffen in de rol van pDC's in gezondheid en ziekte.

Referentie:

Single-cell analysis reveals that stochasticity and paracrine signaling control interferon-alpha production by plasmacytoid dendritic cells

Florian Wimmers, Nikita Subedi, Nicole van Buuringen, Daan Heister, Judith Vivié, Inge Beeren-Reinieren, Rob Woestenenk, Harry Dolstra, Aigars Piruska, Joannes F.M. Jacobs, Alexander van Oudenaarden, Carl G. Figdor, Wilhelm T.S. Huck, I. Jolanda M. de Vries and Jurjen Tel

Nature Communications (2018) 9:3317  | DOI: 10.1038/s41467-018-05784-3