Beter begrijpen hoe borstkanker werkt

Er zijn meerdere soorten borstkanker. De meest voorkomende vormen zijn tumoren die gevoelig zijn voor het hormoon oestrogeen. Oestrogeen is een hormoon dat bijvoorbeeld door jongere vrouwen wordt aangemaakt in de eierstokken, maar ook voorkomt in de anticonceptiepil.

Deze vorm van borstkanker heeft een antenne (receptor) die positief reageert op oestrogeen – in het Engels een Estrogen Receptor genoemd - waardoor deze tumoren in de medische wereld vaak als ‘ER+ borstkanker’ worden aangeduid.

Hormoonreceptoren

“ER is een hormoonreceptor,” vertelt Stacey Joosten, kersverse doctor in de Biomedische Engineering. “Die zit in alle borsten en zorgt bijvoorbeeld voor borstgroei, wanneer er oestrogeen bij komt. Dat is een normaal proces, bijvoorbeeld in de puberteit of bij een zwangerschap.”

“Maar in een tumor zijn bepaalde cellen ‘verslaafd’ geraakt aan oestrogeen en stoppen ze niet meer met groeien, zolang er maar oestrogeen wordt geleverd. Zo groeit die tumor dus door en door.”

Behandelingen ER+ borstkanker

De meeste behandelingen tegen dit type borstkanker richten zich dan ook op de ‘oestrogeenverslaving’ van de tumor. Patiënten krijgen vaak een anti-hormonale behandeling om de tumor af te remmen. Dat werkt voor een deel van de patiënten prima. Maar voor dertig tot veertig procent van de patiënten werkt deze behandeling na een tijdje niet meer.

“Onderzoekers en artsen willen graag beter begrijpen hoe (en waarom) deze oestrogeenreceptor werkt. Hoe gedraagt deze receptor zich en wat maakt deze gevoelig of juist niet voor een behandeling? Daar ben ik ingedoken,” zegt Joosten.

“Wij hopen dat meer inzicht leidt tot slimmer gebruiken van de bestaande behandelingen. En misschien kunnen er op basis van die inzichten wel nieuwe behandelingen ontwikkeld worden? Daarom heb ik de literatuur hierover onderzocht, aangevuld met nieuwe onderzoeken en deze gebundeld in mijn proefschrift.”

Onderzoek naar Eiwit Ki67

Joosten onderzocht met haar collega’s het eiwit met de mooie naam ‘Ki67’. Ki67 is een eiwit dat celgroei aangeeft en het wordt in de kliniek en in onderzoek vaak gebruikt om te bepalen of de anti-hormonale therapie aanslaat. Bij het onderzoek werd bij sommige patiënten voor en enkele weken na de behandeling tumorweefsel afgenomen.

Een patholoog beoordeelt dan onder de microscoop of de tumor langzamer is gaan groeien door de behandeling, doordat de hoeveelheid KI67 afneemt.

Joosten: “Door het stukje weefsel te kleuren voor eiwit Ki67, kon de patholoog de groeisnelheid van de tumor beter inschatten. We wisten namelijk ook al uit de literatuur dat het een goede voorspeller is van het effect van de behandeling, wanneer de hoeveelheid eiwit Ki67 afneemt na de behandeling bij vrouwen na de overgang. En dat is ook een redelijke voorspeller of de behandeling ook voor langere tijd effect zal hebben op de tumor.”

In het onderzoek zette Joosten verschillende technieken in, waaronder artificiële intelligence (AI), om in te schatten of eiwit Ki67 ook een goede voorspeller is voor de behandeling van borstkanker bij vrouwen vóór de overgang.

Ki67 wordt in de kliniek en in onderzoek namelijk wel gebruikt bij vrouwen voor de overgang, maar voor deze groep patiënten is eigenlijk nooit onderzocht hoe goed Ki67 reactie op therapie voorspelt. Door het gebruik van AI kan het beoordelen van KI67-afname bovendien veel sneller en betrouwbaarder, dan door pathologen.

Tumorcellen ontsnappen aan de behandeling

Tijdens haar onderzoek kwam Joosten ook meer onverwachte inzichten op het spoor. Zo onderzocht ze het veelgebruikte anti-hormonaal middel Tamoxifen. Bij sommige patiënten werkt Tamoxifen na jaren gebruik niet meer.

“We zagen in tumoren van patiënten dat al na enkele weken Tamoxifenbehandeling zogenaamd NF-κB-signalering aangezet wordt. We lieten vervolgens in cellijnen en een muismodel zien dat activatie van die NF-κB-signalering cellen laat ontsnappen aan Tamoxifen.” zegt Joosten.

“Dat het aanzetten van NF-κB signalering bij kan dragen aan ontsnappen aan jarenlange Tamoxifenbehandeling, werd in de literatuur al langer vermoed. Maar wij zien nu voor het eerst dat NF-κB signalering al na korte behandeling met Tamoxifen aangezet wordt.”

“Wanneer we muizen behandelden met Tamoxifen en een remmer van NF-κB-signalering, werden alle tumorcellen geremd. Wij vermoedden dus dat het combineren van Tamoxifen met een NF-κB -remmer ook voor patiënten een positief effect kan geven.”

Verschil in mannen en vrouwen met borstkanker

Ook onderzocht Joosten of de DNA-binding van oestrogeenreceptoren anders werkt bij mannen of vrouwen. Daarbij onderzochten we ook de receptoren voor bijvoorbeeld andere hormonen zoals testosteron en progesteron.

In onderzoek naar borstkanker is de gender-bias precies andersom. Er zijn namelijk geen laboratoriummodellen van mannelijke borstkankerpatiënten.

Stacey Joosten

“In onderzoek naar borstkanker is de gender-bias precies andersom. Er zijn namelijk geen laboratoriummodellen van mannelijke borstkankerpatiënten,” zegt Joosten.

“Dat maakt ons onderzoek zo waardevol. Wij onderzochten namelijk stukjes tumor weefsel van mannelijke borstkankerpatiënten en brachten als eersten ter wereld DNA-binding van oestrogeenreceptoren en andere hormoon receptoren bij mannen in kaart. We maakten die onderzoekdata beschikbaar via open science. Het is een enorme stap in de goede richting om ook borstkanker bij mannen beter te begrijpen.”

“Over het algemeen bleek het verschil met vrouwen niet zo groot, maar formules die gebruik maken van deze DNA-binding-info om prognose bij vrouwen met borstkanker te voorspellen, werkten bij mannen niet. We kwamen daarom met een nieuwe formule specifiek voor mannen,” aldus Joosten.

De DNA-binding

Tot slot onderzocht Joosten de DNA-binding van de oestrogeen receptor nog meer uit. “De oestrogeenreceptor zorgt voor groei, door aan het DNA te binden op heel veel plekken en daar groeiprocessen aan te zetten. Waarom plakt de oestrogeenreceptor op sommige plekken in het DNA bij bijna elke borstkankerpatiënt, en op sommige plekken maar bij een enkeling?” vroeg Joosten zich af.

De DNA-binding van de oestrogeenreceptoren verschilden namelijk enorm tussen tumoren. Toch leken die tumoren van buitenaf allemaal ER+ type borstkanker.

“Er blijken wel degelijk biologische verschillen tussen deze tumoren, die de verschillen in DNA-binding of plakken verklaren. Ook zagen we dat specifieke plekken heel populair bleken bij de oestrogeenreceptoren. Op plekken waar bij veel patienten de oestrogeenreceptor aan het DNA ‘plakt’, blijken vaker kleine verschillen in het DNA tussen patienten voor te komen.”

“Die verschillen worden in verband gebracht met ieders individueel risico op oestrogeen gevoelige borstkanker.”

“Ons onderzoek laat zien dat juist zo’n kleine DNA-verandering ervoor kan zorgen dat de receptor op zo’n locatie meer of minder ‘plakt’ aan het DNA. Dat kan een effect hebben op de genen die aan- of uitgezet worden door deze DNA-gebonden ER (als een soort schakelaar). En dat beïnvloedt mogelijk het risico op borstkanker,” besluit Joosten.

Een ding staat vast: haar onderzoek draagt bij aan het vergroten van de kennis over de behandeling van borstkankerpatiënten, of het nou mannen, oudere- of jongere vrouwen zijn.

Stacey Joosten verdedigde haar proefschrift “Characterizing estrogen receptor differences between breast cancer patients” bij de faculteit Biomedical Engineering op 26 maart 2024.
Promotoren: Wilbert Zwart en S.C. Linn

Het onderzoek werd uitgevoerd bij het Netherlands Cancer Institute: NKI en mede mogelijk gemaakt door financiering vanuit het KWF en Oncode.